shkolaput.ru 1 ... 4 5 6 7
















































































































 
17 
с.4514+5G>A 
                              
 
Рис. 8. Идентификация мутации с.4514+5G>A в гене NF1. 
 

В  экзоне  27а  гена  NF1  обнаружена  известная  ранее  нонсенс-мутация 

с.4537С>Т 
(p.Arg1513Х) 
у 
одной 
больной 
татарской 
этнической 
принадлежности со спорадическим случаем заболевания (рис. 9). У пробанда  
№  16.0  множественные  кожные  и  подкожные  нейрофибромы  небольших 
размеров,  CALM.  Мутация  с.4537С>T  описана  ранее  у  больных  в  Германии 
(Fahsold et al., 2000), Бельгии (Messiaen et al., 2000), Корее (Jeong et al., 2006) и 
Испании (Ars et al., 2000). 
 
с.4537С>Т 
(p.Arg1513Х) 
                                  
Рис. 9. Идентификация мутации с.4537С>Т (p.Arg1513Х) в гене NF1. 
 
В  экзоне  31  гена  NF1  выявлена  делеция  c.5758_5761delTTGA 
(p.Leu1920AsnfsX7)  у  одной  больной,  №  44.0,  метиса  (русская/татарка),  с 
наследованием  мутантного  аллеля  от  отца  (рис.  10).  У  пробанда  очаговые 
кожные нейрофибромы в области грудной клетки, CALM, сколиоз II степени. 
 






 
18 
c.5758_5761delTTGA 
(p.Leu1920AsnfsX7) 
                          
 
Рис.  10.  Идентификация  мутации  c.5758_5761delTTGA  (p.Leu1920AsnfsX7)  в 
гене NF1. 
 
В  экзоне  37  гена  NF1  обнаружена  описанная  ранее  нонсенс-мутация 
с.6792С>A 
(p.Tyr2264X) 
у 
одной 
больной 
башкирской 
этнической 
принадлежности  со  спорадическим  случаем  заболевания  (рис.  11).  У  пробанда 
№ 35.0 множественные CALM, ложный сустав голени, гидроцефалия. Мутация 
с.6792С>A  ранее  выявлена  у  больных  НФ1  в  Испании  (Ars  et  al.,  2000), 
Германии (Fahsold et al., 2000), Бельгии (Messiaen et al., 2000) и Корее (Jeong et 
al., 2006). 
 
с.6792С>A 
(p.Tyr2264X) 
                                    
 

Рис. 11. Идентификация мутации с.6792С>A (p.Tyr2264X) в гене NF1. 

 
Таким  образом,  нами  идентифицированы  внутригенные  мутации  в  гене 
NF1  у  23%  исследованных  больных  НФ1  из  РБ.  При  сопоставлении 
выявленных 
мутаций 
с 
клиническими 
проявлениями 
болезни 
гено-
фенотипических корреляций не обнаружено. 
 


 
19 
Идентификация протяженных делеций гена NF1 у больных 
нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан 
С  целью  выявления  протяженных  делеций  гена  NF1  проведен  анализ 
микросателлитных  локусов  STR(TCCA)n  в  интроне  1,  IVS27AC28.4  в  интроне 
27, D17S2237 (GXAlu) в интроне 27b, IVS38TG53.0 в интроне 38 и диаллельных 
полиморфных  вариантов  rs1801052  в  экзоне  5,  rs2066736  в  интроне  20, 
rs9894862  в  интроне  23-1  у  69  больных  НФ1  из  РБ,  проживающих  на 
территории Республики Башкортостан и 50 их родственников. 
В  результате  проведенного  исследования  было  выявлено  два  пробанда, 
гомозиготных  по  всем  анализируемым маркерам.  У  пробанда  №  3.0,  женского 
пола,  метиса  (русская/татарка),  со  спорадическим  случаем  заболевания, 
врожденная 
гидроцефалия 
(прооперирована), 
CALM, 
множественные 
подкожные  нейрофибромы,  отставание  в  физическом  и  умственном  развитии, 
сколиоз  III  степени.  У  пробанда  №  52.0,  женского  пола,  татарской  этнической 
принадлежности,  со  спорадическим  случаем  заболевания,  диагностированы 
плексиформная 
нейрофиброма, 
CALM, 
множественные 
подкожные 
нейрофибромы, дизморфизм лица, поперечные ладонные складки. 
Таким  образом,  делеции  протяженного  участка  гена  NF1  обнаружены  у 
3% исследованных больных НФ1 из РБ. У данных больных определено тяжелое 
течение заболевание с развитием осложнений. 
 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 

Эпидемиологическое 
исследование 
нейрофиброматоза 

типа 
в 
Республике Башкортостан выявило распространенность заболевания на уровень 
ниже,  чем  в  среднем  по  миру.  Распределение  больных  нейрофиброматозом  I 
типа  по  этническому  составу  отражает  демографическую  ситуацию  в 
республике. 
При  клиническом  обследовании  больных  нейрофиброматозом  I  типа  из 
Республики  Башкортостан  выявлено  более  тяжелое  течение  заболевания  при 
наследовании болезни от матери – у данных пациентов низкий рост, скелетные 


 
20 
аномалии  и  задержка  умственного  развития  диагностировались  чаще.  При 
анализе  осложнений  зафиксирована  значительно  более  высокая  частота 
развития  опухолей  головного  мозга  и  низкая  регистрация  глиом  зрительных 
нервов  и  плексиформных  нейрофибром  в  сравнении  с  таковыми  в  мире. 
Злокачественные 
опухоли 
из 
оболочек 
периферических 
нервов 
не 
диагностированы  ни  у  одного  больного.  Более  чем  у  50%  пациентов 
установлено тяжелое течение заболевания. 
В  результате  анализа  нуклеотидной  последовательности  42  экзонов  гена 
NF1  у  69  больных  из  56  семей  из  Республики  Башкортостан  выявлено  10 
мутаций  у  16  пациентов,  что  составило  23%  в  выборке  больных.  Мутации 
с.2991-1G>C, с.4537С>Т (p.Arg1513Х), с.6792С>A (p.Tyr2264X) представлены в 
базе  данных.  Большинство  идентифицированных  мутаций  приводят  к 
укорочению  белковой  молекулы.  При  сопоставлении  выявленных  мутаций  с 
клиническими  проявлениями  болезни  гено-фенотипических  корреляций  не 
установлено,  даже  у  членов  одной  и  той  же  семьи.  У  больных 
нейрофиброматозом  I  типа  из  Республики  Башкортостан  идентифицировано  8 
полиморфных вариантов, 2 из которых описаны впервые. 

В  результате  проведенного  анализа  микросателлитных  маркеров 

D17S2237 
(GXAlu), 
1int/STR(TCCA)n, 
IVS27AC28.4, 
IVS38TG53.0 
и 
диаллельных  полиморфных  вариантов  rs1801052,  rs2066736,  rs9894862  в 
семьях с нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан выявлены два 
неродственных  пробанда,  гомозиготных  по  всем  маркерам,  что  является 
основанием  для  предположения  о  наличии  у  них  протяженной  делеции  гена 
NF1. У данных больных отмечено тяжелое течение болезни с осложнениями. 
 
 
 
 
 
 


 
21 
ВЫВОДЫ 
1. 
Распространенность 
нейрофиброматоза 

типа 
в 
Республике 
Башкортостан  составляет  4,7:100000  населения,  что  на  порядок  ниже 
среднемировой  распространенности  (28:100000  населения).  Установлено 
неравномерное территориальное распределение заболевания по районам. 
2. 
Выявлено  10  мутаций  в  гене  NF1  у  16  пациентов,  что  составило  23%  в 
выборке  больных  нейрофиброматозом  I  типа.  Мутации  с.1278G>A 
(p.Trp426Х), 
с.1570G>A 
(p.Glu541Lys), 
с.1973_1974delTC 
(р.Leu658ProfsX10), 
с.3526_3528delAGA 
(p.Arg1176del), 
с.3826delC 
(р.Arg1276GlufsX8), 
с.4514+5G>A, 
c.5758_5761delTTGA 
(p.Leu1920AsnfsX7) описаны впервые. 
3. 
Идентифицированы протяженные делеции гена NF1 у 3% обследованных 
больных 
нейрофиброматозом 

типа. 
У 
данных 
пациентов 
диагностировано тяжелое течение заболевания. 
4. 
Установлено,  что  у  45%  больных  нейрофиброматозом  I  типа 
наследственная  форма  заболевания,  у  55%  –  спорадические  случаи.  Из 
выявленных мутаций 8 являются уникальными для каждой семьи, из них 
4 – спорадические случаи. Описанная ранее в литературе мутация с.2991-

1G>C  обнаружена  в  двух  неродственных  семьях:  со  спорадическим 

случаем  и  с  наследованием  от  матери.  Мутация  с.3526_3528delAGA 
(p.Arg1176del)  выявлена  в  двух  неродственных  семьях:  в  одной  семье  – 
наследование от матери, в другой – от отца. 
5. 
У  больных  нейрофиброматозом  I  типа  из  Республики  Башкортостан 
обнаружено 8 полиморфных вариантов в гене NF1, из которых с.1674T>C 
(p.Ile558Ile) и с.7584A>G (p.Ser2528Ser) описаны впервые. 
6. 
Выявлено  утяжеление  течения  нейрофиброматоза  I  типа  по  четким 
критериям у больных, наследовавших заболевание от матери. 
7. 
Корреляции  между  типом  мутации  в  гене  NF1  и  особенностями 
клинических  проявлений  у  больных  нейрофиброматозом  I  типа  из 
Республики Башкортостан не выявлено. 


 
22 
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 
1.  Мустафин  Р.Н.,  Бермишева  М.А.,  Хуснутдинова  Э.К.  Клинико-
эпидемиологическое 
исследование 
нейрофиброматоза 

типа 
в 
Республике  Башкортостан  //  Якутский  медицинский  журнал.  2009.  №  2 
(26). С. 23–25. 
2.  Мустафин  Р.Н.,  Бермишева  М.А.,  Хуснутдинова  Э.К.  Комплексный 
подход в изучении особенностей нейрофиброматоза 1 типа // Креативная 
хирургия и онкология. 2012. № 1. С. 98–102. 
3.  Мустафин  Р.Н.,  Бермишева  М.А.,  Хуснутдинова  Э.К.  Особенности 
нейрофиброматоза 1 типа // Медицинская генетика. 2012. № 3. С. 3–16. 
4.  Мустафин 
Р.Н., 
Бермишева 
М.А., 
Хуснутдинова 
Э.К. 
Эпидемиологическое 
и 
молекулярно-генетическое 
изучение 
нейрофиброматоза  1  типа  в  Республике  Башкортостан  //  Медицинская 
генетика.  Материалы  VI  съезда  Российского  общества  медицинских 
генетиков. 2010. Ростов-на-Дону. С. 122. 
5.  Mustafin  R.,  Bermisheva  M.,  Khusnutdinova  E.  Epidemiological  and 

molecular  genetic  study  of  Neurofibromatosis  type  1  in  the  Republic  of 

Bashkortostan  //  European  Human  Genetics  Conference.  2011.  Amsterdam, 
Netherlands. P. 428. 
6.  Мустафин  Р.Н.,  Бермишева  М.А.,  Хуснутдинова  Э.К.  Клинико-
эпидемиологическое 
и 
молекулярно-генетическое 
изучение 
нейрофиброматоза  1  типа  в  Республике  Башкортостан  //  Биомика. 
Электронный журнал ИБГ УНЦ РАН. 2011. № 2. С. 86–88. 
7.  Мустафин  Р.Н.,  Бермишева  М.А.,  Хуснутдинова  Э.К.  Поиск  мутаций  в 
гене  NF1  больных  нейрофиброматозом  1  типа  в  Республике 
Башкортостан  //  Медицинская  генетика.  Материалы  конференции 
«Актуальные вопросы онкогенетики». 2011. С. 16–17. 
 
 
 


 
23 
 
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 
МРТ 
Магнитно-резонансная томография 
НФ1 
Нейрофиброматоз I типа 
РБ 
Республика Башкортостан 
CALM 
Пятна цвета кофе-с-молоком 
MPNST 
Злокачественные опухоли из оболочек периферических 
нервов 
NF1 
Ген нейрофиброматоза I типа 
SSCP 
Single 
strand 
conformation 
polymorphism 
(конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК) 
SNP 
Single-nucleotide 
polymorphism 
(однонуклеотидный 
полиморфизм) 
 




<< предыдущая страница