1 ... 2 3 4

Практические рекомендации

Наночастицы, содержащие алюминиевый комплекс фталоцианина, рекомендуются для дальнейшего доклинического исследования в качестве новой и перспективной лекарственной формы с улучшенной фармакокинетикой.

Для оптимизации фармакокинетики алюминиевого комлекса фталоцианина рекомендуется модифицировать наночастицы биосовместимым плюроником F 68.

Список опубликованных работ:

1 Бекенова А.О. Наночастицы как средство доставки лекарственных средств // Материалы международной научно-практической конференции «Проблемы клинической и теоретической медицины» (тезисы докладов). – Шымкент. 2007. – С.49.

2 Бекенова А.О., Абдуллабекова Р.М., Гуляев А.Е. Изменение фармакокинетики алюминиевого комплекса фталоцианина с помощью полимерных наночастиц поли-н-бутилцианоакрилата // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы образования, науки и производства в фармации» (тезисы докладов). – Ташкент. 2008. – С.335-336.

3 Бекенова А.О. Возможность изменения фармакокинетических параметров полимерных наночастиц из поли-н-бутилцианоакрилата // Валеология.- 2008.-№2.- С.108-111.

4 Бекенова А.О., Гуляев А.Е., Бекенов О.К., Атанбекова Д.П. Модификация поверхности полимерных наночастиц // Астана медициналық журналы. - 2008-№7.- С.12-15.

5 Бекенова А.О., Гуляев А.Е., Бекенов О.К., Атанбекова Д.П. Возможность направленного изменения фармакокинетики фотосенсибилизатора в условиях эксперимента // Вестник Южно-казахстанской медицинской академии.-2009.- №1 (42). - С.215-217.

6 Бекенова А.О. Изменение фармакологических параметров наночастиц, ассоциированных с алюминиевым комплексом фталоцианина // Валеология.- 2009.-№ 01.- С.80-84.

7 Бекенова А.О., Абдуллабекова Р.М., Гуляев А.Е., Атанбекова Д.П. Регулирование свойств наноносителей и их биораспределение // Валеология.- 2009.-№ 01.- С. 32-36.

8 Бекенова А.О., Абдуллабекова Р.М., Ермекбаева Б.А., Гуляев А.Е., Атанбекова Д.П. Фармакокинетика алюминиевого комплекса фталоцианина ассоциированного с полимерными наночастицами поли-н-бутилцианоакрилата // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса (тезисы докладов). Москва, 2009. – С. 617.

9 Бекенова А.О., Абдуллабекова Р.М., Гуляев А.Е. Модификация фармакокинетики наночастиц, ассоциированных с алюмииневым комплексом фталоцианина в результате использования поверхностно-активных веществ. Материалы международной научно-практической конференции // «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (тезисы докладов). Шымкент. 2009. – С. 280-281.

Bekenova Aynur Ordabaevna

«Pharmacokinetic approaches to optimization of nanoparticles associated with the aluminum complex ftalotsianina»

14.00.25 - Pharmacology, Clinical Pharmacology

Abstract of thesis grace candidate of medical sciences


Object of study:
Aluminum Complex ftalotsianina - is a mixture of some of the sodium salts of di-, tri-and tetrasulfoproizvodnyh ftalotsianina aluminum (synonym - photosensitizer). The product is synthesized and kindly provided by Dr. EA Lukyantsev and Ph.D. VM Dergacheva, SRC RF «NIOPIK», Moscow.

For surface modification of nanoparticles of poly-n-butiltsianoakrilata using the following surface-active substances (SAS): polisorbat 80 (Polysorbate 80 (Essen, Germany)), plyuronik F-68 (Pluronic F 68 (Dusseldorf-Hafen, Germany)), poloksamer 407 (Poloxamer 407 (Dusseldorf-Hafen, Germany)) and poloksamin 908 (Poloxamine 908 (Krefeld, Germany)).

The aim of this work. Define the opportunity to optimize the pharmacokinetics of nanoparticles associated with the aluminum complex ftalatsianina by the use of biocompatible surfactants in experiments on rats.

Method of work: Polymeric nanoparticles obtained by emulsion polymerization of poly-n-butiltsianoakrilata with the help of a leading researcher of the Institute of Medical Ecology (Moscow), Ph.D. Gelperinoy С.Э.

To enable the preparation of polymeric nanoparticles modified method of IWRM, introducing a set of reaction medium in 40 min after the start of polymerization, when the formation of nanoparticles has not yet been completed. This method allows to effectively include the photosensitizer in the polymer matrix particles.

The concentration of free photosensitizer was determined spektrofluorimetricheskim method (Spectrofluorimeter FP-550 Jasco, Japan). For the pharmacokinetic characteristics of all the options for the photosensitizer in the blood, organs and tissues of rats was calculated the following parameters: the integral is the area under the pharmacokinetic curve (AUC), mean drug retention time (MRT), half life (T ½ β), elimination constant (Kel), total clearance (Cl). To characterize the efficiency of penetration of all options photosensitizer from the blood to organs and tissues expected availability of tissue factor (F) as the ratio of the AUC tissue to AUC blood. Calculations are performed on the program FARM [Kholodov LE, Dorokhov VV, 1989] on a personal computer IBM Pentium III. Calculation of statistics conducted by the indemnity Malety YU.S and VV Tarasova, as well as using a manual (STATISTICA ®-statistical analysis and data available for Windows.

The results of the work: In our study, pharmacokinetics of an aluminum compound and an aluminum complex ftalotsianina ftalotsianina associated with nanoparticles described in the dvuchastevoy mathematical model.

Pharmacokinetics ftalotsianina aluminum complex with a single intravenous characterized by the following parameters: curve bieksponentsialnaya elimination, half life and mean retention time of 20.7 h-1 and 28.9 h-1 respectively, the total clearance - 0.4 mlmin; area under the curve - 625 mkgmlch, apparent volume of distribution - 0,35 l, high accumulation in the liver, spleen, lungs, skin and kidneys.

Pharmacokinetics aluminum complex ftalotsianina associated with nanoparticles has the following features: a reduction in the accumulation of photosensitizer in the skin from 8.3 to 4.3 mkgg mkgg approximately 2 times faster than the product derived from blood, the area under the curve - 202 mkgmlch, apparent volume of distribution - 0 , 45 l; depositing the photosensitizer in the liver, spleen and kidneys.

As a result, surface modification of nanoparticles is observed surfactants increase the circulation time of the photosensitizer in the initial phase of distribution in blood 7,5-92,9%, increased values of half-time and average retention at 2,8-7,6 hours and 1.2 -1,9-fold, respectively, decreased in 1.2 - 2 times the rate of total clearance.

Seriously delay the accumulation of modified nanoparticles in the liver which showed the main pharmacokinetic parameters: reduction of 1,5-2 times more parameters (T ½ β), (MRT) and the (AUC); reduction in 1,4-9,3 times the rate of the intensity of the transition ( F) GM products from the blood to the liver.

Pharmacokinetics of modified nanoparticles plyuronikom F 68 priterpevaet the following changes: increase in 1,2-1,7 times the level of photosensitizer in the α-phase distribution, enhanced values of half-time and average retention at 2.8 and 3.6 h, respectively, grow on 23.3% rate integral (AUC); reduced rate of drug transfer from blood to the organs of 1.2 -3 times, with the exception of the kidneys and the skin where the rate increased to 7.5% and 95%, respectively, reduced the total level of drug in liver, spleen, heart, muscles and brain and increases in kidney, lung and skin. It can be a significant redistribution of the photosensitizer, introduced in the composition of the modified nanoparticles in the body of rats which, of course, is not an exclusive feature of our experiments. In confirmation of this point of view in the paper gives numerous examples of relevant studies, but in general, we first established the phenomenon to the drug for photodynamic therapy of cancer.

Scope: pharmacology, clinical pharmacology.

Forecast assumptions about the development of the research:

Nanoparticles containing Aluminum Complex ftalotsianina are recommended for further preclinical studies as a new and promising dosage form for the photodynamic therapy of cancer. To optimize the pharmacokinetics of an aluminum complex ftalotsianina are encouraged to modify the nanoparticles biocompatible plyuronikom F 68.

Бекенова Айнур Ордабаевна

Фталоцианиннің алюминий кешенімен қауымдастырылған нанобөлшектердің ықшамына фармакокинетикалық жақындасулар

14.00.25 – Фармакология, клиникалық фармакология

Медицина ғылымдарының кандидаты ғалыми дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты


нысаны: Фталоцианиннің алюминий кешені – бұл алюминий фталоцианинінің белгілі бір құрамды ди-, три- және тетрасульфотуындылы натрий тұздарының қоспасы болып табылады (синонимі – фотосенсибилизатор).. Препарат х.ғ.д. Е.А. Лукьянец және х.ғ.к. В.М. Дергачевамен синтезделген және сыпайы түрде пайдалануға берілген, МҒО РФ "НИОПИК", Мәскеу қ.

Поли-н-бутилцианоакрилаттан жасалынған нанобөлшектердің беткейін модификациялау үшін келесі беткейлі – активті заттар (БАЗ) қолданылған: полисорбат 80 (Polisorbate 80 (Essen, Germany)), плюроник F-68 (Pluronic F-68) (Dusseldorf-Hafen, Germany)), полоксамер 407 (Poloxamer 407(Dusseldorf-Hafen, Germany)), полоксамин 908 (Poloxamine 908 (Krefeld, Germany)).

Зерттеу мақсаты: Егеуқұйрықтарға жүргізілген тәжірибиеде, биосәйкесті БАЗ-ды қолдану нәтижесінде фталоцианиннің алюминий кешенімен қауымдастырылған нанобөлшектердің фармакокинетикасын ықшамдау мүмкіншіліктерін анықтау.

Зерттеу әдістері: Полимерлі нанобөлшектерді, поли-н-бутилцианоакрилатты эмульсионды полимеризациялау әдісімен, медициналық экология ҒЗИ жетекші ғылыми қызметкері х.ғ.к. С.Э. Гельперинаның көмегімен алынды.

Дәріні полимерлі нанобөлшектерге қосу үшін, нанобөлшектің қалыптасу процесі аяқталмаған кезде, полимеризация басталғаннан 40 минут өткен соң, реакциялық ортаға кешенді енгізу арқылы Кувре әдісін модификациялаған.

Бос фотосенсибилизатор концентрациясын спектрофлуориметриялық әдіспен (Spectrofluorimeter FP-550 Jasco, Japan) анықтаған. Қандағы, ағзалардағы, егеуқуйрықтардың ұлпаларындағы фотосенсибилизатордың барлық түрінің фармакокинетикасын сипаттау үшін келесі параметрлер есептелген: фармакокинетикалық қисық ауданының интегральді көрсеткіші (AUC); препаратты ұстап тұрудың орташа уақыты (MRT); жартылай шығару кезеңі (T1/2β), элиминация константасы (Kel), жалпы клиренс (Cl). Фотосенсибилизаторлардың барлық түрлерінің қаннан мүшеге және тіндерге өту тиімділігінің сипаттамасы үшін берілген тіннің AUC-ның қанның AUC-на қатынасы сияқты тіндік коэфициенті есептелген. Есепті IBM Pentium III компьютерінде FARM программасы бойынша жүргізілген.

Статистикалық көрсеткіштер есебін Малета Ю.С. және Тарасов В.В. оқулығымен, сонымен қатар анықтама оқулығын (STATISTICA® - Windows ортасында статистикалық талдау және берілгендерді өңдеу) қолдану арқылы жүргізген.

Зерттеу нәтижелері: біздің зерттеуде нанобөлшектермен қауымдастырылған фталоцианиннің алюминий кешені және фталоцианиннің алюминий кешенінің фармакокинетикасы екі бөлікті математикалық модель рамкаларында сипатталған.

Фталоцианиннің алюминий кешенінің фармакокинетикасы бірреттік тамырішілік енгізгенде келесі параметрлермен сипатталды: элиминацияның биоэкспоненсиялды қисығы; жартылай шығару кезеңі және ұстап қалудың орташа уақыты 20,7 ч-1 және 28,9 ч-1 сәйкесінше; тотальді клиренс – 0,4 мл/мин; қисық асты көлемі – 625мкг/мл/с; бөліну көлемі – 0,35 л; бауырда, көкбауырда, өкпеде, теріде, және буйректе жоғары мөлшерде жиналды.

Нанобөлшектермен қауымдастырылған фталоцианиннің алюминий

кешенінің фармакокинетикасының келесі ерекшеліктері бар: фотосенсибилизатордың теріде жиналуының төмендеуі 8,3 мкг-нан 4,3 мкг-ға дейін; дәрі қаннан шамамен 2 есе жылдам шығады; қисық ауданы – 202 мкг/мл/с; бөліну көлемі – 0,45 л; фотосенсибилизатордың бауырда, көкбауырда, бүйректе қорға жиналуы.

БАЗ нанобөлшектерінің модификациясы нәтижесінде фотосенсибилизация айналымының қанда бөлінуінің бастапқы сатысында уақыттың 7,5-92,9% жоғарылағаны байқалады, сонымен қатар, жартылай шығару кезеңі параметрлерінің мәні және орташа ұстап қалу уақыты 2,8-7,6 сағатқа жоғарылаған және 1,2-1,9 есе сәйкесінше, жалпы клиренс көрсеткіші 1,2-2 есе төмендеген.

Сонымен қатар, модификацияланған нанобөлшектердің бауырда жиналу процесі төмендеген. Бұл негізгі фармакокинетикалық параметрлердің көрінісі болып табылады: параметрлердің (T1/2β) 1,5-2 есе төмендеуі; (MRT) және (AUC); модификацияланған дәрілердің қаннан бауырға өту күшінің көрсеткіші 1,4-9,3 есе төмендеуі.

Плюроник F 68 –бен модификацияланған нанобөлшектің фармакокинетикасы келесі өзгерістерге шыдауда: бөлінудің төмен фазасында фотосенсибилизатор деңгейі 1,2-1,7 есе жоғарлайды; сәкесінше, жартылай шығару кезеңі параметрлерінің мәні мен орташа ұстап қалу уақыты 2,8 және 3,6 сағ. жоғарылаған; интегралді көрсеткіш (AUC) 23,3%- ке жоғарылаған; дәрінің қаннан ағзаға өту көрсеткіші 1,2-3 есе төмендеген, алайда бұл көрсеткіш бүйректе және теріде 7,5 % және 95%- ке артып отырған; дәрінің есептік деңгейі бауырда, көкбауырда, жүректе, бұлшықеттерде, бас миында төмендді және бүйректе, өкпеде және теріде жоғарылады.

Тәжірибе жағдайында, егеуқуйрықтардың ағзасына модификацияланған нанобөлшектердің құрамында енгізілген фотосенсибилизатордың айқын қайта бөлінулерін констатациялауға болады, бірақ бұл біздің экспериментальды жұмысымызға ғана тән ерекшелік емес. Бұл ойды бекіту үшін жұмысымызда, сәйкес зерттеулердің көптеген мысалдары келтірілген, бірақ, жалпы алғанда, біз ең алғаш рет рактың фотодинамикалық еміне арналған дәріге тап осы феноменді алғашқы рет орнаттық .

Қолдану аймағы. Фармакология, клиникалық фармакология.

Зерттеу объектісінің дамуы туралы болжамдық жорамал.

Құрамында фталоцианиннің алюминий кешені бар нанобөлшектер, клиникаға дейінгі зерттеулерде жаңа және болашағы зор, фармакокинетикасы жақсартылған дәрілік түр ретінде ұсынылады.

Фталоцианиннің алюминий кешенінің фармакокинетикасын ықшамдау үшін, нанобөлшектерді биосәйкесті плюроник F68–бен модификациялау ұсынылады.

<< предыдущая страница