shkolaput.ru 1

На правах рукописи



ПАРАМЗИНА Полина Ушеровна


ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНАЯ ПОДДЕРЖКА ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОГО МЕТОДА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА И

УЗЛОВОГО ЗОБА


Специальность: 05.13.01 – Системный анализ, управление

и обработка информации

(медицинские науки)


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени


кандидата медицинских наук


Воронеж – 2009




Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Золоедов Владимир Иванович


Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Попов Сергей Викторович


кандидат медицинских наук

Струкова Ольга Николаевна


Ведущая организация ГОУ ВПО «Курский государственный

медицинский университет»


Защита состоится 28 декабря 2009г. в ____ часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко»


Автореферат разослан ноября 2009г.


Ученый секретарь

д


иссертационного совета Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема аутоиммунных нарушений остается одной из центральных в современной медицине и постоянно привлекает к себе внимание исследователей (А.М. Земсков, 2008). Так, хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) является наиболее частым из всех заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) (М.И. Балаболкин и соавт., 2007; И.И. Дедов и соавт, 2009; А.С. Аметов, 2009). По мнению И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко (2007), данные об эпидемиологии собственно аутоиммунного тиреоидита в мировой литературе фактически отсутствуют, хотя есть достаточно обширные сведения о распространённости в популяции носительства антител (АТ) к тканям щитовидной железы и частоте распространенности гипотиреоза. По литературным данным, распространённость носительства АТ достигает 26% у женщин и 9% у мужчин и не совпадает с распространённостью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. В целом в популяции распространённость гипотиреоза у мужчин не превышает 1% (в среднем 0,2%) и составляет 3-6% у женщин (В.В. Фадеев, 2004; М.И. Балаболкин и соавт., 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых, принятым на 2 Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (г. Москва, 20-21 ноября 2002 года), диагноз ХАИТ не может быть установлен только на основании данных пальпации щитовидной железы, а также обнаружения увеличения или уменьшения ее объема. «Большими» диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз ХАИТ, являются: 1) первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); 2) наличие антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии. При отсутствии хотя бы одного из «больших» диагностических признаков диагноз ХАИТ носит лишь вероятностный характер (И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). В соответствии с рекомендациями, в настоящее время какие-либо методы воздействия на собственно аутоиммунный процесс в ЩЖ (препараты гормонов ЩЖ, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, глюкокортикоиды, плазмаферез и т.д.) с доказанной эффективностью отсутствуют (В.В. Фадеев, 2002, 2004; И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Ввиду отсутствия специфической терапии ХАИТ (М.И. Балаболкин и соавт., 2007), при развитии тиреотоксикоза больным показана симптоматическое лечение (β-блокаторы, фенобарбитал и др.). При развитии манифестного гипотиреоза (повышение концентрации ТТГ и снижение концентрации Т4) показана заместительная терапия левотироксином натрия в средней дозе 1,6-1,8 мкг/кг. Критерием адекватной указанной терапии является стойкое поддержание нормальной концентрации ТТГ в крови (И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Назначение препаратов левотироксина натрия при ХАИТ без нарушения функции ЩЖ нецелесообразно (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). По данным Американской тиреоидологической ассоциации стоимость диагностики, лечения и наблюдения пациентов с гипотиреозом составляет примерно 81,5 – 167 млн. долларов в год. Все это определяет целесообразность проведения исследований, направленных на создание эффективных схем, снижающих активность аутоагрессии к ткани щитовидной железы, нивелирующих морфологические дефекты, возникающие на фоне аутоагрессии и позволяющие стабилизировать состояние пациентов в плане прогрессирования гипотиреоза. Для модификации терапии ХАИТ в целях повышения эффективности лечения разрабатываются и используются разные подходы, включающие применение новых терапевтических вариантов и схем сочетания лекарственных препаратов. Именно это определило актуальность настоящего исследования. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко по проблеме «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней».


Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования являлся анализ клинической эффективности различных схем лечения и сочетаний лекарственных препаратов при хроническом аутоиммунном тиреоидите и узловом зобе на основе нейросетевого моделирования показателей лабораторного и инструментального статусов, оптимизация методики лечения этих заболеваний при выборе рациональной схемы лекарственной терапии.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

Проанализировать эффективность терапии хронического аутоиммунного тиреоидита в случае применения различных медикаментозных воздействий.

С позиций системного анализа рассмотреть признаки заболевания и осуществить выбор наиболее информационноемких.

Проанализировать значение методов нейросетевого моделирования для оптимизации процесса дифференциальной диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

Сформировать имитационную модель лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом и прогнозирования исхода стандартной медикаментозной терапии с использование L-тироксина и её модификации приемом имунофана и цитаминов.

Разработать и внедрить интеллектуальную систему поддержки принятия решений, предназначенную для рациональной диагностики и повышения эффективности лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались клинические, лабораторные, инструментальные методы, методы системного анализа, экспертного оценивания и принятия решений, теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики, нейросетевого моделирования.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:


Методика оценки клинической эффективности лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, отличающаяся применением комплексной терапии с включением цитаминов, имунофана и НПВС.

Способ определения эффективности различных комбинаций базисной терапии, позволяющий учитывать сочетание L-тироксина с имунофаном, цитаминами и НПВС.

Математическая модель оценки степени выраженности аутоиммунного процесса, ориентированная на диагностику хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба, отличающуюся использованием нейросетевого моделирования.

Алгоритм выбора тактики лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, позволяющий рационализировать выбор дозы медикаментозного воздействия и оптимизировать процесс терапии.

Автоматизированная система рациональной диагностики и коррекции комбинированной терапии при ХАИТ и узловом зобе, повышающая эффективность лечебно-диагностических мероприятий в клинических условиях.

Практическая значимость и результаты внедрения.

Разработана, научно обоснована методика выбора вида лечебного воздействия у больных, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, основанная на оценке основных клинических и инструментальных показателей, позволяющая повысить эффективность проводимого лечения.

Проведен анализ наиболее информативных клинических, лабораторных и инструментальных признаков, который обеспечивает раннюю диагностику ХАИТ и УЗ.

Разработаны модели прогнозирования развития аутоиммунного процесса у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, являющиеся основой для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врачом о выборе тактики лечения.

Предложенный алгоритм лечения больных ХАИТ и узловыми образованиями ЩЖ позволяет сократить сроки и оптимизировать терапию пациентов.

Разработаны схемы лечения с применением комплекса медикаментозного воздействия при ХАИТ и узловом зобе с включением имунофана, цитаминов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС).


Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Основные результаты диссертационной работы апробированы в эндокринологическом отделении МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП №10, в эндохирургическом отделении ОКБ №1 (г. Воронеж) и в поликлинике МСЧ ФСБ (г. Воронеж). Материалы исследования используются в учебной и лечебной работе на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины», Воронеж, 2006; областной научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины», Воронеж, 2006; областной научной конференции, посвященной 80-летию санатория им. А.Д. Цюрупы: «Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе», Воронеж, 2007; II региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе», Воронеж, 2008; межкафедральном заседании кафедр эндокринологии, поликлинической терапии, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО, анестезиологии и реаниматологии, акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Воронеж, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 1 – в издании, рекомендованном ВАК РФ.


В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, лично соискателю принадлежат: построение математической модели выбора схем медикаментозной терапии хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба [1]; оценка методов оптимального управления процессом коррекции заболевания у пациентов [1]; предложен подход для учета медикаментозной составляющей математической модели выбора схемы лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба [1, 6]; анализ методов оптимального управления процессом лечения [1, 6]; анализ актуальности проблемы эндокринологических заболеваний и современных методов диагностики и лечения эндокринной патологии [1-5].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и списка литературы из 232 наименований, приложения. Основная часть работы изложена на 119 страницах, содержит 31 рисунок и 32 таблицы.


ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ



Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные положения, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу современных подходов к диагностике и лечению хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба и путей повышения клинической эффективности лечения этих заболеваний.

В настоящее время ХАИТ характеризуют как воспалительное заболевание щитовидной железы аутоиммунной природы, когда в организме человека образуются антитела и лимфоциты, повреждающие собственные клетки ЩЖ (И.И. Дедов и соавт., 2002, 2004, 2007). Это приводит к деструкции железы, формированию узлов, развитию первичного гипотиреоза. Чаще всего эта патология встречается у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, причем у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. По последним данным распространенность заболевания составляет 15 - 20% (И.И. Дедов и соавт., 2007). Современный стандарт лечения гипотиреоза при ХАИТ и УЗ включает обязательное назначение L-тироксина в адекватных дозах, необходимых для компенсации гипотиреоза. Данный вид терапии в настоящее время является основным в лечении гипотиреоза. Однако существует значительная группа больных, у которых такое лечение не дает необходимого клинического эффекта. Поэтому, для модификации терапии ХАИТ и УЗ в целях улучшения состояния пациентов и повышения эффективности лечения должны быть разработаны и использованы новые терапевтические подходы и схемы сочетания лекарственных препаратов. Это позволит достичь хорошего клинического эффекта и благоприятного прогноза с учетом индивидуальных особенностей каждого больного, имеющего ХАИТ, УЗ или сочетание этих заболеваний. В главе рассмотрены основные патогенетические механизмы развития иммунологических и аутоиммунных нарушений при хроническом аутоиммунном тиреоидите и узловом зобе. В соответствии с особенностями патогенеза ХАИТ и УЗ проанализированы механизмы действия имунофана, цитаминов и найза, как препаратов, способных усилить действие L-тироксина и повысить клинический эффект лечения гипотиреоза у больных ХАИТ и УЗ.


Также анализируется возможность использования системного анализа и методов математического анализа для оценки клинической эффективности лечения этих заболеваний. На основании проведенного анализа были определены цель и задачи проведенного исследования.

Во второй главе рассматриваются клинические аспекты, методы обследования и лечения, больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом. В проведенном исследовании обследовано 283 человека, из них в основное исследование в соответствии с критериями включения и исключения вошли 180 человек, остальные пациенты не были включены в исследование по следующим причинам: медуллярный рак щитовидной железы (ЩЖ) – 6, папиллярный рак ЩЖ – 1, аденома паращитовидных желез – 2, фолликулярная аденома ЩЖ – 35, больные, получавшие ранее L – тироксин и другое лечение по поводу заболеваний ЩЖ – 50, беременность – 3, отказ от включения в исследование – 3, смена места жительства – 3 и наличие поливалентной аллергии – 2 человека соответственно. Диагнозы хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба ставились в соответствии с Российскими консенсусами по хроническому аутоиммунному тиреоидиту и узловому зобу (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007).

Под наблюдением находилось 180 пациенток в возрасте от 30 до 60 лет без менопаузы, не лечившихся ранее у врача-эндокринолога по поводу заболеваний ЩЖ, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ХАИТ), гипотиреозом легкой и субклинических форм, узловым зобом (УЗ). Временной интервал исследования составил 1,5 года с контролем состояния пациенток до лечения, через 6, 12 и 18 месяцев от начала наблюдения на фоне терапии и без неё. Давность заболевания у 40,6% больных была один год, у 25,6% - более года, у остальных пациентов проблемы с ЩЖ активно выявлены врачом-эндокринологом во время обращения. Средняя длительность заболевания у обследованных больных составляла 1,5+0,6 года. Больные обследовались и лечились в период с января 2006 года по декабрь 2007 года в МСЧ концерна «Созвездие» и МСЧ УФСБ по Воронежской области. Средний возраст пациенток составил 51,4+3,3 года.


Критериями включения в исследование были возраст (30 – 60 лет), сохраненный менструальный цикл, увеличение объема ЩЖ, повышение уровня ТТГ при сохраненном или сниженном уровне св. Т4 (субклинический гипотиреоз); повышение уровня ТТГ при незначительно сниженном св. Т4 (легкая форма манифестного гипотиреоза); повышение уровней ТПО и ТАТ в сыворотке крови; наличие диффузных и очаговых изменений при ультразвуковом исследовании ЩЖ, характерных для ХАИТ; отсутствие в анамнезе данных о приеме тиреоидных препаратов и иммуномодуляторов.

Из исследования исключались больные с нарушенным менструальным циклом; находящиеся в искусственной или естественной менопаузе; оперированные ранее по поводу узловых образований ЩЖ; имеющие выраженные проявления гипотиреоза, а также, узлы в ЩЖ, подозрительные на рак или фолликулярную аденому; имеющие анамнестических данных о приеме нестероидных противовоспалительных препаратов за 6 месяцев до проведения исследования; постоянно принимающие тиреоидные препараты и страдающие тяжелыми сопутствующими заболеваниями гипофиза, надпочечников или сахарным диабетом.

Обследованы рандомизированные группы больных с хроническим аутоиммунном тиреоидитом и узловым зобом, получившие лечение (150 человек) и группа сравнения (30 человек), где больные находились под наблюдением и не принимали тиреоидные препараты.

Согласно дизайну исследования всем пациентам до начала терапии были проведены общий клинический и гинекологический осмотр, сделаны общий анализ крови, электрокардиография, флюорография, ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, анализ крови на глюкозу, ТТГ, св. Т4, тиреопероксидазу (ТПО), тиреоидные антитела (ТАТ), тонкоигольная аспирационная биопсия узлов ЩЖ более 1см в диаметре по стандартным методикам с использованием следующего оборудования: ультразвукового сканера «LOGIQ 5 Expert» SONI, иммуноферментного анализатора «Униплан», электрокардиографа «Кардиофакс» GEM ECG 9020K и аппарата «Sysmex» КХ-21. Кроме того, у всех больных проводилось исследование крови на паратгормон, Ca2+, P+ для исключения аденомы паращитовидных желез. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) проводилась под контролем УЗИ на базе ОКБ № 1 (г. Воронеж) и Воронежского областного клинического диагностического центра. Все больные, у которых были выявлены опухоли ЩЖ ,направлялись на консультацию и лечение в эндохирургическое отделение ОКБ №1 (г. Воронеж).


УЗИ ЩЖ осуществлялось на сканере «LOGIQ 5 Expert» SONI (страна производитель - Корея) датчиком с частотой 7,5 МГц. Определение ТТГ (референсный интервал – 0,23 – 3,4 мМЕ/л), св. Т4 (референсный интервал – 10,0 – 23,24 пг/мл), ТПО (не более 30 ЕД/мл), ТАТ (не более 30 ЕД/мл) сыворотки крови проводили иммуноферментным методом на анализаторе «Униплан» (Россия) на базе сертифицированной лаборатории «Диагностика плюс» (г. Воронеж). Электрокардиографическое исследование проводилось на электрокардиографе «Кардиофакс» GEM ECG 9020K (страна производитель - Япония), а общий анализ крови исследовался автоматически на аппарате «Sysmex» KX – 21 (страна производитель – Швейцария)

После завершения первичного обследования и получения информированного согласия все пациенты были разделены на шесть групп по тридцать человек в каждой.

Первую группу (группу сравнения) составили больные ХАИТ и УЗ, подлежащие только динамическому наблюдению. Первая группа была выбрана в качестве группы сравнения в связи с клиническими проявлениями заболевания и психологической установкой пациентов этой группы на динамическое наблюдение их врачом-эндокринологом. Во 2 группу вошли больные, получавшие лечение только L-тироксином в дозе до 50 мкг утром натощак. В третьей группе под наблюдением находились больные, получавшие лечение L-тироксином в дозе до 50 мкг и нестероидный противовоспалительный препарат найз (Nimesulid) перорально в дозе 100 мг 2 раза в день после еды в течение 3-4 недель. В четвертую группу были включены больные, получавшие лечение L-тироксином в дозе до 50 мкг и имунофан в стандартной дозировке, по 1мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс лечения – 8 инъекций. Больные пятой группы получили лечение L-тироксином в дозе до 50 мкг и дополнительно к этой терапии цитамины: тирамин по 1 таблетке 2 раза в день за 15 минут до еды или тимусамин по 2 таблетки 2 раза в день за 15 минут до еды в течение 3-4 недель. Пациенты 6 группы принимали L- тироксин в дозе до 50мкг в комбинации с найзом (Nimesulid) перорально в дозе 100 мг 2 раза в день после еды, тирамином по 1 таблетке 2 раза в день за 15 минут до еды или тимусамином по 2 таблетки 2 раза в день за 15 минут до еды в течение 3-4 недель и имунофан в стандартной дозировке, по 1мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс лечения – 8 инъекций.


Клиническая эффективность терапии оценивалась по таким клиническим параметрам, как сухость кожных покровов, склонность к запорам, гипотермия, наличие симптомов Бера, Хертога, галакторея. По данным УЗИ определяли объем щитовидной железы, количество и размеры узлов. У всех пациентов определяли коэффициент ТТГ/Т4 св. и его динамику, с регистрацией изменений уровней ТПО и ТАТ в сыворотке крови. Контроль отобранных для исследований параметров (общий анализ крови, электрокардиография, УЗИ ЩЖ, анализ крови на глюкозу, ТТГ, св. Т4, ТПО, ТАТ) осуществлялся у пациентов через каждые шесть месяцев в течение 1,5 лет всего проведения исследования.

Математическая обработка и статистический анализ были проведены с использованием пакета STATISTICA 6.0, EXEL (MS Office). Достоверность полученных данных достигалась за счет репрезентативности числа пациентов в группах, выбора критерия достоверности различий с учетом нормальности распределения показателей. С помощью коэффициента диагностической ценности (значимости) определяли ключевые показатели тиреоидного статуса на основе динамики средних значений параметров от исходного уровня каждой группы. Применялись следующие методы обработки полученной информации: стандартные параметрические и непараметрические критерии (Стьюдента, Вилкоксона), корреляционный анализ лабораторных и инструментальных показателей, выявление их зависимости от различных медикаментозных воздействий, интерполяционное сглаживание, прогнозирование результатов лечения, визуализация полученных результатов методами построения диаграмм и графиков.

В третьей главе представлены данные клинической эффективности лечения ХАИТ и УЗ. Из данных проведенных исследований видно, что применение в лечении ХАИТ и УЗ дополнительно к обычному базисному лечению цитаминов, имунофана и нестероидного противовоспалительного препарата - найза способствовало повышению клинической эффективности терапии данной патологии за счет уменьшения активности аутоиммунизации и воспалительного процесса в щитовидной железе. Однако влияние на основные клинические, лабораторные и инструментальные показатели при ХАИТ и УЗ при использовании лекарственных препаратов, примененных отдельно, заметно отличалось от действия их комбинаций.


В первой группе при отсутствии заместительной терапии у больных ХАИТ и УЗ отмечалось прогредиентное ухудшение клинического течения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

Во второй группе осуществлялась заместительная терапия L-тироксином в адекватных дозах у больных ХАИТ и УЗ, что способствовало компенсации гипотиреоза и существенному улучшению клинического течения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

В третьей группе при заместительной терапии L-тироксином в адекватных дозах в сочетании с найзом у больных ХАИТ и УЗ сохранялась компенсация гипотиреоза, без повышения клинической эффективности стандартной терапии L-тироксином хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

В четвертой группе заместительная терапия L-тироксином в адекватных дозах в комбинации с имунофаном у больных ХАИТ и УЗ приводила к более ранней и стойкой компенсации гипотиреоза, чем при применении только одного L-тироксина.

В пятой группе - заместительная терапия L-тироксином в адекватных дозах в комбинации с цитаминами (тирамин, тимусамин), назначенная с учетом патогенеза заболевания, у больных ХАИТ и УЗ, позволяла быстрее, чем во второй, третьей и четвертой группах достичь стойкой компенсации гипотиреоза, что способствовало повышению клинической эффективности лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

В шестой группе - заместительная терапия L-тироксином в адекватных дозах в комбинации с цитаминами (тирамин, тимусамин), имунофаном и найзом, назначенная с учетом патогенеза заболевания, у больных ХАИТ и УЗ, приводила к ранней и стойкой компенсации гипотиреоза по сравнению со всеми основными группами, но не имела преимуществ перед монотерапией имунофаном или цитаминами. Динамика ТТГ/Т4 св. рассмотрена на примере для 1, 2 и 6 групп и показана на рис.1-3.


Рис. 1. Динамика ТТГ/Т4 св. у больных первой группы




Рис. 2. Динамика ТТГ/Т4 св. у больных второй группы




Рис. 3. Динамика ТТГ/Т4 св. у больных шестой группы

Дополнительную информацию об эффективности примененной терапии ХАИТ и УЗ дает корреляционный анализ между изученными в работе лабораторными и инструментальными показателями..

При анализе корреляционных связей у пациентов первой группы установлено, что через 1,5 года исследований число связей внутри группы возросло с 7 до 11, что указывает на усиление патологического процесса в щитовидной железе у этой категории больных (КС = 0,04 и КТС = 0,045 до начала и КС = 0,068 и КТС = 0,073 после завершения исследования).

Количество и теснота достоверных корреляционных связей во второй группе через 1,5 года лечения осталась прежней (11), что показывает, что применение L-тироксина, как минимум не усиливает патологический процесс при ХАИТ и УЗ и способствует коррекции гипотиреоза при этих заболеваниях.

У больных шестой группы, которые получали L- тироксин в дозе до 50мкг в сутки в комбинации с найзом (Nimesulid) перорально в дозе 100 мг 2 раза в день после еды, тирамином по 1 таблетке 2 раза в день за 15 минут до еды или тимусамином по 2 таблетки 2 раза в день за 15 минут до еды в течение 3-4 недель и имунофаном в стандартной дозировке, по 1мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс лечения – 8 инъекций, через 1,5 года терапии регистрировалось уменьшение КС с 0,043 до 0 и КТС с 0,045 до 0 соответственно. Это говорит об адекватной компенсации гипотиреоза и повышении клинической эффективности лечения ХАИТ и УЗ.

Дополнительную ценную информацию об эффективности лечения дает применение коэффициента диагностической ценности (Кj), который позволяет оценить информационную мощность того или иного клинического показателя. Подключение к базисной терапии L-тироксином при ХАИТ и УЗ имунофана или цитаминов способствует повышению клинической эффективности этих заболеваний.


Наиболее диагностически значимыми показателями, характеризующими динамику клинического течения и терапевтического эффекта при ХАИТ и УЗ, являются Т4св, ТТГ, ТТГ/Т4св, тиреопероксидаза (ТПО) и тиреоидные антитела (ТАТ).

В четвертой главе рассматривается процедура интеллектуальной поддержки процесса диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба на основе нейросетевого моделирования. Для оценки состояния пациента использовалась совокупность показателей, характеризующих степень выраженности показателя ТПО: X1 – размер щитовидной железы; X2 – количество узлов; X3 - ТТГ, X4 – Т4, X5 – ТТГ/Т4св, X6 - ТАТ, X7 - ТПО, X8 - ЭКГ ЧСС, X9 – уровень гемоглобина, X11 - эритроциты, X12 - лейкоциты, X13 - нейтрофилы палочкоядерные, X14 - нейтрофилы сегментоядерные, X15уровень лимфоцитов, X16 – уровень моноцитов, X17 – СОЭ, X18 – ИМТ.

Граф полученной нейронной сети, включающей в себя 18 входных и 1 выходной узел, а также скрытый слой из 13 нейронов.

В результате проведения процесса моделирования на основе нейросетевых технологий в работе были получены модели классификации Y1, Y2, Y3 , позволяющие проводить классификацию пациентов по степени выраженности активности и выработки антител к тиреопероксидазе.

Y1 = -0,57176 - 0,41926*S3,1 + 0,65639*S3,2 - 0,70430*S3,3 + 0,52295* S3,4- 0,26041* S3,5 - 3,41943 S3,6 - 2,52340 * S3,7+ 1,61549* S3,8 + 2,73305 S3,9- 0,51054 *S3,10 + 1,73818*S3,11 - 2,07515 *S3,12 + 1,72321 S3,13


Y2= 0,64165 + 0,07050*S3,1-1,60813*S3,2-,19747*S3,3+0,32161*S3,4+0,47128*S3,5--1,48811*S3,6-1,22840*S3,7-0,35239*S3,8-0,54069*S3,9-1,68727*S3,10+0,16168*S3,11-1,31440S3,12+0,58485*S3,14

Y3=0,91359-0,67984*S3,1-1,80726*S3,2+0,33252*S3,3-0,86089*S3,4+0,36303*S3,5

+1,83473*S3,6+0,38046*S3,7-0,72449*S3,8-0,75149*S3,9-0,29926*S3,10-2,06224*S3,11+0,36314*S3,12+0,28553*S3,13+0,45695*S3,14

В процессе проверки разработанной нейросетевой модели выявлен один случай неверной постановки диагноза в тестовой и контрольной выборке, что соответствует достоверности постановки диагноза на уровне 95,5 % и говорит о её достаточно высокой точности.

Учитывая высокую достоверность этих моделей, они могут быть представлены в виде распознающих правил в автоматизированной системе диагностики.

При выборе тактики лечения одним из важнейших этапов является прогнозирование физиологических параметров на основе моделей процессов лечения.

Для получения математического описания используются методы активного и пассивного эксперимента, основанные на регрессионном анализе.

Для анализа эффективности процесса коррекции хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба и построения прогностических моделей процесса лечения была сформирована база данных, включающая информацию о 180 больных, получавших различную терапию.

Регистрировались следующие показатели: значение объема железы до начала лечения, см, (Х1); размеры узлов до начала лечения, мм (Х2); доза воздействия, мг (Х3); длительность лечения, дни (Х4); значение ТТГ/Т4св до начала лечения (X5); значение ТАТ до начала лечения, ед./мл (X6); значение ТПО до начала лечения (X7); значение объема железы после лечения, см, (Y1); размеры узлов после лечения, мм (Y2); значение ТТГ/Т4св после лечения (Y3); значение ТАТ после лечения, ед./мл (Y4); значение ТПО после лечения (Y5).


Исходя из полученных моделей и их характеристик, в качестве оптимального варианта для прогностической модели эффективности коррекции L-тироксином при хроническим аутоиммунном тиреоидитом и узловым зобом для Y5 2 группы вариант линейной модели:

Y5= 222,7725 + 0,7563 *X3 – 5,5715*X7

На основе полученных моделей возможно рассмотрение различных вариантов с целью выбора оптимального набора параметров для каждого конкретного больного.

В пятой главе для эффективной диагностики и управления состоянием организма требуется создание специального автоматизированного комплекса. Это сложная динамическая система, которая состоит из совокупности технических и программных средств получения и переработки информации, а также специалистов для работы с ними. Данная система предназначена для решения поставленных задач на основе разработанных алгоритмов задач прогнозирования исхода течения заболеваний. Основное назначение такой системы – получение информации, которая необходима для принятия управленческих решений, о принадлежности исследуемого объекта к тому или иному классу и на основании этого решения прогнозировать его дальнейшее состояние. Исходя из этого, подобные системы должны конструироваться с учетом обеспечения наиболее эффективного использования всего спектра доступных средств и решений.

При разработке структуры и состава информационного обеспечения (ИО) системы автоматизированного выбора реабилитационных мероприятий рассматриваются два аспекта ИО в неразрывной связи: способность накапливать, хранить, корректировать, обобщать данные о пациентах и способность использовать накопленную информацию для принятия эффективных решений при лечении. Следовательно, в состав ИО автоматизированного выбора должны входить две укрупненные информационные подсистемы, взаимодействие которых обеспечивает решение вышеуказанных задач.

Первая подсистема ИО реализует следующие основные функции: сбор и хранение, поиск и обработка информации. В качестве технических и программных средств подсистемы рассматривается специализированная база данных (БД). Одним из источников информации является пациент, который взаимодействует с БД не непосредственно, а через ЛВ (лечащего врача), формирующего в рамках информационной подсистемы историю болезни, включающую протокол обследования, анамнез и предварительный диагноз.


Вторая информационная подсистема ориентирована на процедуру моделирования и выбора тактики лечения.

На основе методики построения математических моделей и выбора рациональной тактики лечения ХАИТ и УЗ сформирована структура автоматизированной системы, позволяющая в автоматизированном режиме осуществлять диагностику этих заболеваний, использовать математические модели процессов лечения для реализации имитационного эксперимента в автоматическом режиме и в режиме диалога «ЛВ-ЭВМ» в ускоренном и реальном масштабе времени для выбора тактики лечения с учетом роли лечащего врача (ЛВ) как лица, принимающего решение (ЛПР). Структурная схема построенной системы и информационные потоки между ее отдельными компонентами представлена на рис. 4.




Рис. 4. Структурная схема автоматизированной системы и информационные потоки между ее отдельными компонентами


В системе автоматизированного выбора лечебно-профилактических мероприятий лицом, принимающим решение, является лечащий врач, который взаимодействует с пациентом, с подсистемой моделирования, обращается к библиотеке амбулаторных карт, определяет схемы клинических исследований, анализирует их результаты и устанавливает диагноз на основе анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, вводит априорные данные в подсистему выбора лечебных воздействий, оценивает результаты этого выбора и эффективности лечения.

Таким образом, разработанная автоматизированная система для диагностики и рациональной коррекции больных, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, помимо ввода и долгосрочного хранения в базе данных клинической информации о больном позволяет в едином цикле осуществлять две основные задачи интеллектуальной поддержки врача, а именно, осуществлять диагностику ХАИТ и УЗ путем формирования моделей диагностики на основе нейросетевых моделей, а также реализовывать рациональную тактику проведения коррекции заболевания у пациентов с ХАИТ и УЗ на основе использования математических алгоритмов с учетом клинических особенностей течения этих заболеваний у пациентов.



ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Установлено, что дополнение традиционной терапии L-тироксином ХАИТ и УЗ способствует повышению эффективности только в случае применения имунофана или цитаминов, оказывающих положительное влияние на воспалительный процесс и состояние иммунной системы при этих заболеваниях.

2. Наиболее диагностически значимыми показателями, характеризующими динамику клинического течения и терапевтического эффекта при ХАИТ и УЗ, являются Т4св, ТТГ, ТТГ/Т4св, ТПО и ТАТ.

3. Рассмотрены, обоснованы и предложены методы и алгоритмы интеллектуальной поддержки принимаемых лечащим врачом решений при выборе рациональной медикаментозной терапии с применением L-тироксина.

4. Методами нейронных сетей построены модели, которые позволяют с достаточно высокой точностью проводить прогнозирование состояния пациентов, страдающих ХАИТ и узловым зобом, на основе входных признаков, то есть проводить диагностику заболевания.

5. Построены математические модели для прогнозирования исхода лечения ХАИТ и узлового зоба и проведения имитационного эксперимента с целью рационального выбора тактики лечения.

6. Предложена структурная схема автоматизированной системы принятия решений, которая позволяет в автоматизированном режиме осуществлять диагностику заболевания, используя математические модели процессов лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.


Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:


Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Парамзина П.У. Влияние цитаминов и имунофана на эффективность медикаментозного лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба / П.У. Парамзина, В.И. Золоедов, М.В. Фролов //Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал теоретической и практической биологии и медицины. – 2009. – Т.8, №3. – С. 590-594.


Статьи и материалы конференций

2. Парамзина П.У. Кожные проявления при гипотиреозе и токсическом зобе / П.У. Парамзина // Актуальные вопросы современной медицины: сб. науч. тр. – Воронеж, 2006. – С. 119-120.

3. Парамзина П.У. Кожные проявления сахарного диабета / П.У. Парамзина // Актуальные вопросы современной медицины: сб. науч. тр. – Воронеж, 2006. – С. 120-121.

4. Золоедов В.И. Клиническая эффективность применения цитаминов при нарушении гликемии натощак / В.И. Золоедов, П.У. Парамзина // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. тр. юбилейной межрегион. науч. - практ. конф., посвящ. 80-летию санатория им. Цюрупы. – Воронеж: Издательский дом Кварта, 2007. – С. 184-186.

5. Золоедов В.И. Кожные проявления сахарного диабета и основных заболеваний щитовидной железы в практике врача-эндокринолога / В.И. Золоедов, П.У. Парамзина // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. тр. юбилейной межрегион. науч. - практ. конф., посвящ. 80-летию санатория им. Цюрупы. – Воронеж: Издательский дом Кварта, 2007. – С. 192-196.

6. Золоедов В.И. Эффективность применения цитаминов при узловом эутиреоидном зобе / В.И. Золоедов, П.У. Парамзина // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. тр. юбилейной межрегион. науч. - практ. конф., посвящ. 80-летию санатория им. Цюрупы. – Воронеж: Издательский дом Кварта, 2007. – С. 331-334.




    Подписано в печать 19.11.2009.

    Формат 60×84/16. Бумага для множительных аппаратов

    Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ № _2998__

    Воронежский ЦНТИ – филиал

    ФГУ «Объединение «Росинформресурс»

    Минэнерго России

    394730 Воронеж, пр. Революции, 30