shkolaput.ru 1 ... 2 3 4

* Примечание: p<0,05

Как следует из табл. 5, среди всех n-локусных моделей наиболее значимой оказалась 2-х и 5-и локусная модель взаимодействия: TNFA, полиморфизма –559C>T гена IL1A, полиморфизмов –511C>T, +3953C>T гена IL1B и IL1RN с воспроизводимостью 100% и степенью взаимодействия генов – 0,7687.

На основании данной модели проведён кластерный анализ взаимодействия генов и построена дендрограмма. На рис. 4 можно видеть кластерную структуру взаимодействующих генов, составляющих модель межгенных взаимодействий.



Рис. 4. Дендрограмма межгенных взаимодействий при гнёздной алопеции

Примечание: красным и оранжевым показано синергичное взаимодействие генов, зелёным – нейтральное

Следовательно, полиморфизмы –559C>T гена IL1A, –511C>T и +3953C>T гена IL1B взаимодействуют синергично в детерминации фенотипа гнёздной алопеции. В то время как TNFA и IL1RN - нейтрально. Полученные данные ещё раз подтверждают полигенную природу наследования гнёздной алопеции.

Результат моделирования межгенных взаимодействий генов THFA, IL1A, IL1B и IL1RN при гнёздной алопеции для групп взрослые/дети и лёгкие/тяжёлые формы, рассчитанные для пятилокусной модели представлен в табл. 6.

Таблица 6. Метод межлокусных взаимодействий полиморфных генов IL1A, IL1B и IL1RN при гнёздной алопеции для групп взрослые/дети и лёгкие/тяжёлые формы, рассчитанные с помощью программы MDR v1.10 в режиме всестороннего поиска (exhaustive search) для пятилокусной модели

Группы


Комбинации локусов в модели (наиболее значимые 5n*локусные комбинации полиморфизмов изучаемых полиморфизмов)

Тестируемое сбалансированное взаимодействие генов (Training Balanced accuracy)

Воспроизводимость модели (Cross-Validation Consistency), %

взрослые

IL1A –559, IL1A +889, IL1B –511, IL1B +3953, IL1RN

0,7652

100

дети

IL1A –559, IL1B –511, IL1B +3953, IL1B –31, IL1RN

0,7896

100

легкие формы

IL1A –559, IL1A +889, IL1B –511, IL1B +3953, IL1RN

0,7688

100

тяжелые формы

TNFA, IL1B –511, IL1B +3953, IL1B –31, IL1RN

0,7540

100

Примечание: * - обозначена лучшая модель (р<0,0001)

На рис. 5–8 представлены дендрограммы межгенных взаимодействий в группах взрослых/детей с гнёздной алопецией и лёгких/тяжёлых форм болезни (красным выделено синергичное, синим – антагонистичное, зелёным – нейтральное взаимодействие полиморфизмов).


Рис. 5. Дендрограмма межгенных взаимодействий в группе взрослых больных гнёздной алопецией




Рис. 6. Дендрограмма межгенных взаимодействий в группе детей гнёздной алопецией



Рис. 7. Дендрограмма межгенных взаимодействий в группе больных с лёгкими формами гнёздной алопеции



Рис. 8. Дендрограмма межгенных взаимодействий в группе больных с тяжёлыми формами гнёздной алопеции


Таким образом, характер межгенных взаимодействий полиморфизмов изучаемых генов в группах взрослых больных и пациентов с лёгкими формами заболевания не отличается друг от друга. Этим можно объяснить прослеживающуюся тенденцию к лёгкому течению болезни в группе взрослых. Возможно, это объясняется протективным действием полиморфизма +889С>T гена IL1A и IL1RN.

У детей, помимо синергичного взаимодействия полиморфизмов –559C>T гена IL1A, –511C>T, +3953C>T гена IL1B, показано участие полиморфизма –31 C>T гена IL1B в детерминации фенотипа гнёздной алопеции. При рассмотрении межгенного взаимодействия в группе больных с тяжёлыми формами болезни, выявлено антагонистическое действие гена IL1RN на синергично взаимодействующий комплекс полиморфизмов –511C>T гена IL1B, +3953C>T гена IL1B. В то время как полиморфизмы –308G>A гена TNFA и –31C>T гена IL1B нейтрально взаимодействуют друг с другом. Это подтверждает, полученные ранее данные о том, что полиморфизм –31C>T гена IL1B ассоциирован с тяжёлым течением гнёздной алопеции.


На рис. 9 представлен алгоритм обследования больного с гнёздной алопецией.

Рис. 9. Алгоритм обследования больного с гнёздной алопецией

Выводы:


  1. При манифестации гнёздной алопеции в детском возрасте выявлена тенденция более тяжёлого, у взрослых - лёгкого течения заболевания. Ранняя манифестация клинических проявлений, частые рецидивы, медленный регресс клинических проявлений, выявление у больного ониходистрофий и сопутствующей эндокринной (особенно аутоиммунной) патологии увеличивают риск развития тяжёлого течения гнёздной алопеции. У детей выявлена тенденция к угнетению Т-клеточного звена иммунитета.

  2. В рамки дифференциальной диагностики гнёздной алопеции необходимо включать наследственные болезни волос (изолированный аутосомно-рецессивный гипотрихоз), учитывать возможное сочетание с наследственными дерматозами/синдромами (вульгарный ихтиоз, АПС 1-го типа), так как при их совместном течении имеются тенденции более тяжёлого течения гнёздной алопеции. В нашем исследовании это наблюдалось у 8,5% больных.

  3. У больных гнёздной алопецией наибольшая ассоциация выявлена с генотипом СС полиморфизма +889C>T гена IL1A и аллелем 2 гена IL1RN.

  4. Лёгкое течение гнёздной алопеции чаще наблюдается у взрослых и ассоциировано с полиморфизмами +889C>T гена IL1A, генотипа 2-2 гена IL1RN. Тогда как тяжёлое течение болезни чаще обнаруживается у детей и ассоциировано с полиморфизмами —31С>T и —511C>T гена IL1B. Выявление полиморфизма —31С>T гена IL1B может определять неблагоприятный прогноз течения гнёздной алопеции.
  5. Обнаружено синергичное взаимодействие генов IL1A (полиморфизм —559С>T), IL1B (полиморфизм +3953C>T) и нейтральное - TNFA (полиморфизм —308G>A), IL1RN при гнёздной алопеции. Характер межгенных взаимодействий у взрослых аналогичен таковым у больных с лёгкими формами заболевания. У детей выявлено дополнительное влияние полиморфизма –31C>T гена IL1B в формировании фенотипа болезни.


  6. Разработанный диагностический алгоритм позволяет прогнозировать течение гнёздной алопеции и определять тактику ведения больных, что особенно важно при раннем дебюте болезни, учитывая хронический рецидивирующий характер заболевания.

Практические рекомендации:

    1. В обследование больных гнёздной алопецией необходимо включать микроскопический осмотр волос, полученных с помощью тракционной и эпиляционной проб для исключения болезней волос с моногенным типом наследования. Для подтверждения наследственных болезней волос целесообразна консультация врача-генетика и поиск мутаций в причинном гене.

    2. При осмотре, изучении анамнеза болезни необходимо обращать внимание на наличие клинических предикторов тяжёлого течения болезни: ранней манифестации болезни, частого рецидивирования, медленного регресса патологических симптомов, наличия у больного ониходистрофий.

    3. При оценке сопутствующих болезней необходимо обращать внимание на сопутствующую эндокринную и другую аутоиммунную патологию, частые эпизоды бактериально-вирусных инфекций, так как они повышают риск развития тяжелого рецидивирующего течения гнёздной алопеции.

    4. Для выявления генетических предикторов тяжёлого течения болезни необходимо проведение молекулярно-генетических методов исследования (анализ полиморфизмов провоспалительных генов цитокинов - TNFA, IL1A, IL1B и IL1RN). Выявление аллеля Т полиморфизма —511C>T и генотипа СС полиморфизма —31C>T гена IL1B, GG полиморфизма —308G>A TNFA говорит о тенденции к тяжёлому течению гнёздной алопеции. Обнаружение генотипов СС полиморфизма +889C>T гена IL1A, 2-2 гена IL1RN, свидетельствует о благоприятном течении гнёздной алопеции.
    5. При выявлении клинико-генетических предикторов тяжёлого течения гнёздной алопеции такого больного необходимо включать в диспансерную группу наблюдения с проведением санации очагов хронической инфекции, своевременной коррекции соматических заболеваний, мер по профилактике простудных заболеваний.


Список сокращений:

HLA

AIRE


FLG


IL1


IL1


IL1A


IL1B


IL1RN


TNFA


LIPH


АПС 1-го типа

ССС

ЖКТ

система генов гистосовместимости

аутоиммунный регуляторный ген

ген филаггрина

интерлейкин-1

семейство генов интерлейкина-1

ген интерлейкина-1α

ген интерлейкина-1β

ген рецептора антагониста интерлейкина-1

ген фактора некроза опухоли (ФНОα)

ген фермента лизофосфолипазы А1

аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа

сердечно-сосудистая система

желудочно-кишечный тракт

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Суворова К.Н. Дистрофии волос в практике дерматовенеролога / К.Н. Суворова, Е.Д. Нефёдова, Р.А. Зинченко и др. // Тез. научных работ X Всероссийского съезда дерматовенерологов. М. 7-10 октября. 2008. – С. 37;

  2. Суворова К.Н. Генодерматозы с патологией волос / К.Н. Суворова, Е.Д. Нефёдова, Р.А. Зинченко и др. // Материалы научных трудов I международного форума медицины и красоты. М. 17-19 ноября. 2008. – С. 252-253;

  3. Нефёдова Е.Д. IgE в диагностике дерматозов / Е.Д. Нефёдова, К.Н. Суворова // Международный журнал по иммунореабилитации. – 2009. – Т.11. - №1. – С. 34-35;
  4. Нефёдова Е.Д. Роль эндотоксиновой агрессии в развитии гнёздной алопеции / Е.Д. Нефёдова // Материалы научных трудов II международного форума медицины и красоты и науч. практ. конф. «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии». М. 24-26 ноября. 2009. – С. 87-88;


  5. Нефёдова Е.Д. Болезни волос в практике дерматовенеролога / Е.Д. Нефёдова // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. - №3(10). – С. 19 – 22;

  6. Нефёдова Е.Д. Гнёздная алопеция: роль экзогенных и генетических факторов в развитии заболевания / Е.Д. Нефёдова, К.Н. Суворова, Р.А. Зинченко // Материалы VI науч. практ. конф. памяти проф. Машкиллейсона А. Л. М. 16 ноября. 2010. – С. 51-53;

  7. Нефёдова Е.Д. Роль генетических факторов в развитии и течении гнёздной алопеции / Е.Д. Нефёдова, К.Н. Суворова, Р.А. Зинченко // Медицинская генетика. – 2010. – №12. – С. 31-35;

  8. Nefedova E.D. Isolated Hereditary Hypotrichosis Research in Russia / E.D. Nefedova, K.N. Suvorova, R.A. Zinchenko et al. // European Journal of Human Genetics. – 2009. – Vol.17. – Suppl. 2. – Np02.052. – P.65;

  9. Nefedova E.D. Analysis of genes influencing on development of alopecia areata of patients from Europian part of Russia / E.D. Nefedova, K.N. Suvorova, R.A. Zinchenko et al. // European Journal of Human Genetics. – 2010. – Vol.18. – Suppl. 1. – P09.004. – P.215-216.



<< предыдущая страница