shkolaput.ru 1 2 3 4

Таблица 2. Предикторы рецидивирующего течения гнёздной алопеции




Однофакторный анализ

Многофакторный анализ

OR

95% CI

р

OR

95% CI

р

дебют до пубертата

5,64*

2,2 – 14,3

0,0004

4,89*

1,60 -15,2

0,0064

другие мультифакториальные болезни

11,1*

2,4 – 51,7

0,0024

14,4*

2,7 – 77,7

0,002

гнёздная алопеция у родственников

2,1

0,52 – 8,16

0,304

-

-

-

частые эпизоды бактериально-вирусных инфекций

3,84*

1,49 – 9,88

0,0058

2,93

0,93 – 9,3

0,067

поражение ногтей


2,71*

1,01 – 7,26

0,047

1,84

0,5 – 6,78

0,36

медленный регресс

2,22

0,93 – 5,26

0,068

-

-

-

заболевания кожи

3,3*

1,38 – 7,93

0,008

2,75

0,9 – 8,01

0,064

заболевания ЛОР-органов

0,84

0,34 – 2,1

0,71

-

-

-

заболевания ЖКТ

1,32

0,52 – 3,32

0,55

-

-

-

заболевания МПС

1,32

0,56 – 3,1

0,52

-

-

-

заболевания эндокринной системы

2,23

0,89 – 5,6

0,087

-

-

-

заболевания нервной системы


0,89

0,38 – 2,1

0,77

-

-

-

Таким образом, риск тяжёлого течения заболевания повышается в 3 раза при ранней манифестации процесса (OR=2,67; 95% Cl 1,1-6,6), в 6 раз при рецидивирующем течении (OR=5,97; 95% Cl 1,8-19,3), в 38 раз при медленном регрессе (OR=38,2; 95% Cl 4,8-305,6), в 4 раза при выявлении ониходистрофий (OR=3,77; 95% Cl 1,0-14,1), в 2 раза при сочетании с эндокринными заболеваниями (OR=2,45; 95% Cl 1,0-5,97).

Риск рецидивирования гнёздной алопеции повышается в 6 раз при раннем дебюте (OR=5,64; 95% Cl 2,2-14,3), в 11 раз при сочетании с другими аутоиммунными болезнями (OR=11,1; 95% Cl 2,4-51,7), в 3 раза при выявлении ониходистрофий (OR=2,71; 95% Cl 1,01-7,26), в 4 раза при наличии частых эпизодов бактериально-вирусных инфекций (OR=3,84; 95% Cl 1,49-9,88), в 3 раза при наличии других болезней кожи (OR=3,3; 95% Cl 1,38-7,93).

Результаты собственных наблюдений показали, что коррекция сопутствующих заболеваний способствует ускорению клинического регресса проявлений гнёздной алопеции (у 26% больных).

У 36 (34%) пациентов с разными клиническими проявлениями гнёздной алопеции проанализированы показатели иммунограммы. У отдельных наблюдаемых больных также выявлены значительные отклонения от нормы. Однако таковые были не у всех, даже при тяжёлых формах гнёздной алопеции. Основные направления в параметрах иммунного статуса характеризовались снижением Т-хелперных субпопуляций у детей (CD3+/CD4+% - 29,5±3,5 при норме от 40% и абсолютном значении – 727,5±122,3 при норме от 1500 в 1 мм³ крови). Как следствие – снижение иммунорегуляторного индекса (1,14±0,38 при норме от 1,8). Гуморальное звено иммунитета по основным классам иммуноглобулинов носило разноплановый характер и, вероятнее всего, обуславливало склонность к вторичной бактериальной или вирусной инфекции.


Оценка семейного анамнеза у больных гнёздной алопецией

Анализ родословных позволил выявить отягощенный семейный анамнез у 15 (14%) больных. У 12 из них наблюдалось торпидное рецидивирующее течение болезни, ранняя манифестация клинических проявлений – у 10. Несмотря на это, достоверной связи между отягощенным семейным анамнезом и тяжестью гнёздной алопеции не выявлено (r=0,1248, p>0,05).

Оценка роли мутаций в гене AIRE, FLG, LIPH в развитии и течении гнёздной алопеции

На этапе клинико-морфологического и лабораторного обследований выделена группа больных с АПС 1-го типа (7,6% больных). Отличий в клинических проявлениях гнёздной алопеции от других больных у них не выявлено, однако преобладали тяжёлые формы болезни (у 3 – многоочаговая форма с тенденцией к слиянию очагов, у 1 – субтотальная, у 4 – универсальная формы заболевания). Отмечено торпидное рецидивирующее течение с ранним дебютом клинических проявлений, медленный регресс клинических проявлений.

У 3 больных появлению очагов выпадения предшествовали проявления хронического кожно-слизистого кандидоза. У 4 пациентов выявлено хроническое кандидозное поражение кожи и ногтевых пластин, у 2 – слизистой оболочки полости рта.

При проведении лабораторно-инструментального исследования обнаружена разнообразная сопутствующая патология, которая характерна для симптомокомплекса синдрома (первичная хроническая надпочечниковая недостаточность – у 6, аутоиммунный тиреоидит – у 6, первичный гипотиреоз – у 4, гипопаратиреоз – у 3, синдром мальабсорбции – у 4 и др.).

Диагноз подтвержден на молекулярно-генетическом уровне обнаружением мутации R257X в гене AIRE.

В группе контроля мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG выявлено не было. Это свидетельствует о том, что в российской популяции частота носительства этих мутаций ниже, чем в других странах.

Мутация 2284del4 в гене FLG выявлена у одной взрослой больной. При этом у нее, помимо типичной клиники универсальной алопеции, диагностированы атопический дерматит среднетяжёлой степени тяжести и вульгарный ихтиоз. Следует отметить, что вульгарный ихтиоз у больной впервые диагностирован при данном исследовании, несмотря на типичные клинические проявления.


Обнаружение мутации у пациентки с тяжёлой формой гнёздной алопеции может подтвердить наблюдения зарубежных учёных о более тяжёлом течении болезни при сочетании алопеции с атопическим дерматитом [Goh C., et al., 2006]. Можно предположить, что мутация 2284del4 в гене FLG обусловливает проявления вульгарного ихтиоза, так как у других больных с атопическим дерматитом она не выявлена.

В рамках дифференциальной диагностики универсальных форм гнёздной алопеции с наследственными болезнями волос проведен молекулярно-генетический анализ для определения генетического маркера наследственного аутосомно-рецессивного гипотрихоза. В результате исследования делеция 4-го экзона в гене LIPH выявлена у 5-и летнего ребёнка, марийца по национальности, с полным отсутствием волос на коже.

Оценка роли полиморфизмов генов TNFA, семейства генов IL1 в развитии и течении гнёздной алопеции

Следующим этапом работы явилось проведение молекулярно-генетического исследования с целью обнаружения у больного т.н. провоспалительных вариантов генов, кодирующих ранние этапы воспаления и иммунного ответа.

Для выявления генетической детерминированности гнёздной алопеции изучена роль кандидатных генов цитокинов: TNFA, IL1A, IL1B, ILRN.

В результате клинического и лабораторного обследования пациентов условно выделены несколько групп пациентов:


  1. По формам заболевания: лёгкие и тяжелые;

  2. В результате изучения семейного анамнеза: с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом по гнёздной алопеции и другим мультифакториальным заболеваниям (псориазу, атопическому дерматиту, витилиго, аутоиммунному тиреоидиту, сахарному диабету 1 типа и др.);

  3. По частоте рецидивов: с рецидивирующим течением и с редкими рецидивами;

  4. В зависимости от возраста начала заболевания: с ранним и поздним дебютом;
  5. По сочетанию с другими мультифакториальными заболеваниями.


Вклад каждого полиморфизма оценен отдельно. В табл. 4 отображены преимущественно достоверные отличия между группами.

У пациентов с гнёздной алопецией при выявлении генотипа СС полиморфизма –31С>T в 3,7 раз повышается риск развития тяжёлых форм заболевания (OR=3,7±2,13), а при наличии аллеля Т полиморфизма –511C>T гена IL1B – в 4 раза (OR=4,14±2,98), из чего можно сделать вывод о том, что они являются генетическими факторами риска развития тяжёлого течения болезни.

В то время как наличие генотипа СС полиморфизма +889С>T гена IL1A в 2 раза (OR=1,99±0,59), а генотипа 2-2 гена IL1RN в 2,7 раз (OR=2,72±1,18) способствует развитию лёгких форм болезни, в связи с чем можно говорить об их протективной роли в отношении развития тяжёлого течения гнёздной алопеции.

При обнаружении у больных аллеля G полиморфизма –308G>A гена THFA (OR=2,75±1,5), генотипа 2-2 гена IL1RN (OR=2,76±1,4) в 2,7 раза повышается риск рецидивирующего течения гнёздной алопеции и в 2,8 раза при наличии у больного генотипа СС полиморфизма –31C>T гена IL1B (OR=2,81±1,45).

При сочетанной мультифакториальной патологии у детей обнаружение генотипа СС полиморфизма –31C>T гена IL1B в 6 раз повышает риск развития гнёздной алопеции (OR=6,23±4,33), у взрослых генотипа 2-2 гена IL1RN – в 5 раз (OR=4,6±2,67).

Следовательно, вполне возможно, что определенные полиморфизмы по-разному влияют на продукцию цитокинов, что отражается на характере течения гнездной алопеции.

Учитывая, что фенотип заболевания определяется совокупностью задействованных генов, проведен анализ межгенных взаимодействий изученных полиморфизмов. С помощью метода MDR использовался алгоритм всестороннего поиска (Exhaustive search algorithm), который оценивал все возможные комбинации ДНК-маркёров в отношении риска развития болезни (табл. 5).


Таблица 5. Метод межлокусных взаимодействий полиморфных генов IL1A, IL1B и IL1RN при гнёздной алопеции, рассчитанные с помощью программы MDR v1.10 в режиме всестороннего поиска (exhaustive search)

Число локусов в модели

Комбинации локусов в модели (наиболее значимые 2n, 3n, 4n и 5n локусные комбинации полиморфизмов изучаемых полиморфизмов)

Тестируемое сбалансированное взаимодействие генов (Training Balanced accuracy)

Воспроизводимость модели (Cross-Validation Consistency), %

2*

IL1A –559, IL1B –511

0,6548

100

3

IL1A –559, IL1B –511, IL1B +3953

0,6928

99

4

TNFA, IL1A –559, IL1B –511, IL1RN

0,7247

87

5*

TNFA, IL1A –559, IL1B –511, IL1B +3953, IL1RN

0,7687

100



<< предыдущая страница   следующая страница >>